Terwijl Emily worstelt om zich thuis en op school aan te passen, ontdekt ze een kleine rode puppy die voorbestemd is om haar beste vriend te worden. Wanneer Clifford op magische wijze een enorme groeispurt doormaakt, een gigantische hond wordt en de aandacht trekt van een geneticabedrijf, moeten Emily en haar oom Casey de hebzuchtige krachten bevechten terwijl ze door New York City vluchten. Onderweg beïnvloedt Clifford de levens van iedereen om hem heen en leert Emily en haar oom de ware betekenis van acceptatie en onvoorwaardelijke liefde.
