1969. Het hoogtepunt van de ruimterace tussen de Verenigde Staten en de Sovjet-Unie. Indiana Jones is net met pensioen gegaan als hij wordt opgezocht door zijn peetdochter Helena. Zij vervolgt haar vaders zoektocht naar het legendarische mechanisme van Antikythera, een apparaat dat gaten in de tijd kan voorspellen en detecteren. Ook professor Schmidt, die eigenlijk een nazi genaamd Jürgen Voller is, wil dit apparaat koste wat kost bemachtigen om het Derde Rijk in ere te herstellen.
