Papillon volgt het epische verhaal van Henri "Papillon" Charrière (Charlie Hunnam), een kluiskraker uit de Parijse onderwereld die onterecht werd veroordeeld voor moord en daarvoor levenslang krijgt in een beruchte strafkolonie op Devil's Island in Frans-Guyana, Zuid-Amerika. Vastbesloten om zijn vrijheid te herwinnen, vormt Papillon een onwaarschijnlijke alliantie met de eigenaardige veroordeelde vervalser Louis Dega (Rami Malek). In ruil voor zijn bescherming gaat hij akkoord met de ontsnapping van Papillon, leidend tot een eeuwige vriendschap.
