Harvey Pekar is een pessimist met weinig hoop om ooit verder te komen dan z'n saaie baantje in een ziekenhuis. Wanneer hij Robert Crumb ontmoet krijgt hij z'n grote doorbraak als comic schrijver. We zien hoe Pekar z'n vrouw Joyce ontmoet, een vaste gast wordt bij David Letterman, en hoe hij kanker overwint.
