Timide politiefotograaf Wayne 'Mad Dog' Dobie (Robert de Niro) redt toevallig het leven van gangster Frank Milo (Bill Murray), die hem vervolgens uit dankbaarheid zijn vriendschap én een van zijn werkneemsters (Uma Thurman) aanbiedt. Maar de politieman is niet noodzakelijk blij met dit gezelschap.
